制劑(ji)工藝參(can)數(shu)優化(hua)對(dui)片(pian)劑崩解(jie)性能的(de)影(ying)響(xiang)及(ji)調控策(ce)略(lve)

片(pian)劑的(de)崩解(jie)性能是(shi)影(ying)響(xiang)藥(yao)物(wu)溶出(chu)度(du)和(he)生(sheng)物(wu)利(li)用度(du)的(de)關鍵因素(su)，而制劑(ji)工藝參(can)數(shu)的合(he)理調控是(shi)改(gai)善崩解(jie)性能的(de)核(he)心(xin)手(shou)段。本文(wen)系統分析(xi)了(le)制粒、壓片(pian)、幹(gan)燥(zao)等關鍵工藝環(huan)節(jie)的參(can)數對(dui)片(pian)劑崩解(jie)性能的(de)影(ying)響(xiang)機制，提出了(le)針(zhen)對(dui)性的優(you)化(hua)策(ce)略(lve)，包(bao)括濕法制粒中黏合(he)劑用量(liang)與(yu)濃度(du)的(de)控制、幹(gan)法制粒中輥壓壓力(li)的(de)調節、壓片(pian)過程(cheng)中壓力(li)與(yu)速(su)度(du)的(de)平衡、幹(gan)燥(zao)工藝中(zhong)溫(wen)度(du)與(yu)水(shui)分(fen)的精(jing)準(zhun)把(ba)控等。通過(guo)工藝參(can)數(shu)的組(zu)合(he)優化，可(ke)有效改(gai)善片(pian)劑的(de)孔(kong)隙結(jie)構(gou)、顆粒硬(ying)度(du)及(ji)崩解(jie)劑活(huo)性，顯(xian)著提升崩解(jie)效率(lv)。本文(wen)為固體(ti)制劑(ji)生(sheng)產中(zhong)崩解(jie)性能的(de)調控提供了理論依(yi)據(ju)和(he)實踐指(zhi)導。

在(zai)固體(ti)制劑(ji)中(zhong)，片(pian)劑因(yin)服(fu)用方便、劑量(liang)準(zhun)確、穩(wen)定(ding)性良好等特點被(bei)廣(guang)泛應(ying)用。然(ran)而，片(pian)劑需(xu)在體(ti)內(nei)特定(ding)環(huan)境(jing)下(xia)快(kuai)速(su)崩解(jie)為顆粒或(huo)粉末，才(cai)能使藥(yao)物(wu)有效溶出(chu)並(bing)發揮(hui)療(liao)效(xiao)。崩解(jie)性能不(bu)佳會導致藥物(wu)釋放延(yan)遲(chi)、生物利(li)用度(du)降(jiang)低(di)，甚(shen)至引發臨(lin)床療(liao)效(xiao)不足等問(wen)題(ti)。《中(zhong)國藥(yao)典(dian)》（2025 年(nian)版）對(dui)片(pian)劑崩解(jie)時(shi)限作(zuo)出了明(ming)確規定(ding)，如普通片(pian)劑崩解(jie)時(shi)限應(ying)在 15 分(fen)鐘(zhong)內，這(zhe)對(dui)制劑(ji)工藝提出了(le)嚴格(ge)要(yao)求。

制劑(ji)工藝是(shi)影(ying)響(xiang)片(pian)劑崩解(jie)性能的(de)核(he)心(xin)因(yin)素(su)，其中(zhong)制粒、壓片(pian)、幹(gan)燥(zao)等環節的參數(shu)直(zhi)接(jie)決(jue)定(ding)了片(pian)劑的(de)微觀結構(gou)（如孔(kong)隙率(lv)、密(mi)度(du)）、顆粒硬(ying)度(du)及(ji)崩解(jie)劑活(huo)性。本文(wen)基(ji)於(yu)工藝參(can)數(shu)與(yu)崩解(jie)性能的(de)關聯(lian)機制，從(cong)多(duo)個工藝環(huan)節(jie)提出優(you)化策(ce)略(lve)，為提升片(pian)劑質量(liang)提供技術(shu)參考(kao)。

制粒是(shi)片(pian)劑生(sheng)產的關鍵步驟，其核心(xin)是(shi)將藥(yao)物粉末與(yu)輔(fu)料(liao)黏合(he)形成(cheng)具(ju)有壹定(ding)粒度(du)和(he)硬(ying)度(du)的(de)顆粒，顆粒的物理性質直(zhi)接(jie)影(ying)響(xiang)後(hou)續壓片(pian)質量(liang)及崩解(jie)性能。根(gen)據(ju)制粒方式(shi)的不(bu)同(tong)，可(ke)分為濕(shi)法制粒和(he)幹(gan)法制粒，兩者的(de)參數(shu)優(you)化(hua)策(ce)略(lve)存(cun)在(zai)顯(xian)著差(cha)異(yi)。

濕法制粒通過(guo)黏合(he)劑的作(zuo)用使粉(fen)末聚(ju)結(jie)成(cheng)粒，黏合(he)劑用量(liang)、制粒時(shi)間(jian)、攪拌速(su)度(du)及(ji)顆粒粒徑是(shi)影(ying)響(xiang)顆粒結構的(de)關鍵參數。

黏合(he)劑的用量(liang)與(yu)濃度(du)直(zhi)接(jie)決(jue)定(ding)顆粒的硬(ying)度(du)和(he)致(zhi)密(mi)性。過多(duo)或(huo)過高濃度(du)的(de)黏合(he)劑（如 15% 澱(dian)粉(fen)漿）會導致顆粒過度(du)黏結(jie)，形成(cheng)堅硬(ying)致(zhi)密(mi)的結(jie)構，阻(zu)礙(ai)水(shui)分滲透，延(yan)長(chang)崩解(jie)時(shi)間(jian)。實驗(yan)表明，將(jiang)澱粉漿(jiang)濃度(du)從(cong) 15% 降(jiang)至 10%，同(tong)時(shi)減(jian)少(shao)用量(liang) 10%~20%，可顯(xian)著降(jiang)低(di)顆粒硬(ying)度(du)（從(cong) 5.2 kgf 降(jiang)至 3.1 kgf），保留(liu)更(geng)多內部(bu)孔(kong)隙，使崩解(jie)時(shi)間(jian)縮短(duan) 25% 以上。

制粒時(shi)間(jian)與(yu)攪(jiao)拌速(su)度(du)通過(guo)影(ying)響(xiang)顆粒 “抱團(tuan)" 程(cheng)度(du)調控結構(gou)疏松(song)性。延(yan)長(chang)制粒時(shi)間(jian)（如從(cong) 5 分鐘(zhong)增至 10 分鐘）或(huo)提高攪拌槳(jiang)轉(zhuan)速(su)（如(ru)從(cong) 200 rpm 升至 300 rpm）會導致顆粒過度(du)聚(ju)集，形成(cheng)大而硬(ying)的(de)團(tuan)塊(kuai)。優(you)化後(hou)，采(cai)用 5 分鐘制粒時(shi)間(jian)和(he) 200 rpm 轉(zhuan)速(su)，可(ke)減(jian)少(shao)顆粒團(tuan)聚(ju)現(xian)象，使顆粒粒度(du)分(fen)布(bu)更均(jun)勻（80~120 目(mu)顆粒占比達(da) 90% 以上），為後(hou)續崩解(jie)提供良好的水(shui)分(fen)滲(shen)透通道(dao)。

顆粒粒徑控制需(xu)兼(jian)顧均(jun)勻性與(yu)疏松(song)性。采(cai)用 18 目篩網制粒（相(xiang)較(jiao)於 12 目(mu)篩(shai)），可(ke)使顆粒粒徑控制在(zai) 80~120 目(mu)範圍(wei)內，避(bi)免(mian)過(guo)大顆粒導致的片(pian)劑內(nei)部(bu)密(mi)度(du)不(bu)均(jun)，同(tong)時(shi)減(jian)少(shao)過(guo)小顆粒（<120 目）填充(chong)孔(kong)隙的(de)問(wen)題(ti)，使片(pian)劑孔(kong)隙率(lv)提升 10%~15%。

幹(gan)法制粒適用於濕熱敏感(gan)藥物，其(qi)核(he)心(xin)參(can)數(shu)為輥壓壓力(li)和(he)粉(fen)碎(sui)粒度(du)，直(zhi)接(jie)影(ying)響(xiang)顆粒的壓實度(du)和(he)孔(kong)隙率(lv)。

輥壓壓力(li)過(guo)大會導致顆粒過度(du)致(zhi)密(mi)，實驗(yan)顯(xian)示，將(jiang)輥壓壓力(li)從(cong) 10 MPa 降至 6 MPa，可使幹(gan)法制粒顆粒的硬(ying)度(du)從(cong) 5.8 kgf 降(jiang)至 3.2 kgf，顆粒內部(bu)孔(kong)隙率(lv)提升 20%，顯(xian)著改(gai)善水(shui)分滲(shen)透效(xiao)率(lv)，崩解(jie)時(shi)間(jian)縮短(duan) 30%。

粉碎(sui)粒度(du)通過(guo)控制顆粒分布(bu)影(ying)響(xiang)片(pian)劑結(jie)構。幹(gan)法制粒後(hou)經(jing)粉碎(sui)處(chu)理，使 90% 顆粒通過(guo) 40 目(mu)篩，可減(jian)少(shao)細(xi)粉(fen)（<100 目）占(zhan)比（從 30% 降至 15%），避(bi)免(mian)壓片(pian)時(shi)細(xi)粉填充(chong)顆粒間空隙(xi)，保(bao)證片(pian)劑內(nei)部(bu)孔(kong)隙結(jie)構(gou)，為崩解(jie)劑發揮(hui)作(zuo)用提供空間。

壓片(pian)過程(cheng)是(shi)將顆粒壓縮為片(pian)劑的(de)關鍵環節，壓片(pian)壓力(li)和(he)速(su)度(du)通過(guo)改(gai)變(bian)片(pian)劑硬(ying)度(du)、孔(kong)隙率(lv)和(he)密(mi)度(du)，直(zhi)接(jie)影(ying)響(xiang)崩解(jie)性能。

壓片(pian)壓力(li)與(yu)片(pian)劑硬(ying)度(du)呈(cheng)正(zheng)相(xiang)關，而硬(ying)度(du)過(guo)高會導致孔(kong)隙率(lv)降(jiang)低(di)，阻(zu)礙(ai)崩解(jie)。實驗(yan)表明，當(dang)壓片(pian)壓力(li)超(chao)過(guo) 15 kN 時(shi)，普通片(pian)劑的(de)孔(kong)隙率(lv)會(hui)降(jiang)至 5% 以下(xia)，崩解(jie)時(shi)間(jian)顯(xian)著延(yan)長(chang)（從 10 分(fen)鐘增至 25 分鐘）。通過(guo)篩(shai)選 “硬(ying)度(du) - 崩解(jie)" 平衡點，普通片(pian)劑硬(ying)度(du)宜控制在(zai) 3~6 kgf（約(yue) 30~60 N），咀嚼(jiao)片(pian)可適當降低(di)至 2~4 kgf，在保證片(pian)劑機械(xie)強(qiang)度(du)的(de)同(tong)時(shi)，保(bao)留(liu)足(zu)夠的(de)內(nei)部(bu)空隙(xi)（孔(kong)隙率(lv)≥8%），滿(man)足崩解(jie)要求。

高速(su)壓片(pian)（>400 片(pian) / 分鐘(zhong)）會導致顆粒間空氣排出不充(chong)分，形成(cheng)局(ju)部(bu)致密(mi)區，影(ying)響(xiang)水(shui)分(fen)均(jun)勻滲(shen)透。將(jiang)壓片(pian)速(su)度(du)降(jiang)至 200~300 片(pian) / 分鐘(zhong)，可使顆粒排列更疏松(song)，減少(shao)局(ju)部(bu)致密(mi)現(xian)象，崩解(jie)均壹性提升 15%~20%，同(tong)時(shi)避(bi)免(mian)因(yin)速(su)度(du)過(guo)慢(man)導致的生(sheng)產(chan)效(xiao)率(lv)下(xia)降問(wen)題(ti)。

幹(gan)燥(zao)工藝通過(guo)控制顆粒水分和(he)崩解(jie)劑活(huo)性，間接(jie)影(ying)響(xiang)片(pian)劑崩解(jie)性能，需(xu)精(jing)準(zhun)調控溫度(du)、時(shi)間(jian)及終(zhong)點水分(fen)。

澱(dian)粉(fen)類崩解(jie)劑（如玉(yu)米(mi)澱粉）在高溫下(xia)易發(fa)生(sheng)糊化(hua)，形成(cheng)硬(ying)殼(ke)結(jie)構，降低(di)膨(peng)脹(zhang)能力(li)。對(dui)含澱(dian)粉(fen)類(lei)輔料(liao)的顆粒，幹(gan)燥(zao)溫度(du)應(ying)≤60℃，時(shi)間(jian)控制在(zai) 2~3 小時(shi)（傳(chuan)統 60℃/5 小時(shi)工藝的(de)優(you)化），可(ke)避(bi)免(mian)澱(dian)粉(fen)糊化(hua)，保留(liu)其(qi)吸(xi)水(shui)膨(peng)脹(zhang)特性（膨(peng)脹(zhang)率(lv)從(cong) 120% 提升至 180%）。

對(dui)濕熱敏感(gan)的崩解(jie)劑（如交(jiao)聯(lian)聚(ju)維(wei)酮(tong) PVPP），采(cai)用低(di)溫(wen)真空(kong)幹(gan)燥(zao)（40~50℃）可減少(shao)其(qi)結(jie)構破(po)壞(huai)，相(xiang)較(jiao)於傳(chuan)統熱風幹(gan)燥(zao)（60℃），PVPP 的吸(xi)水(shui)速(su)度(du)提升 25%，崩解(jie)效率(lv)顯(xian)著改(gai)善。

顆粒水分過(guo)高（>5%）會導致壓片(pian)時(shi)片(pian)劑過(guo)硬(ying)，水(shui)分(fen)過低(di)（<1%）則會(hui)使崩解(jie)劑失去彈(dan)性，降低(di)膨(peng)脹(zhang)能力(li)。實驗(yan)驗(yan)證(zheng)，將顆粒水分控制在(zai) 2%~4% 範(fan)圍內(nei)，可使片(pian)劑硬(ying)度(du)穩(wen)定(ding)在(zai) 3~5 kgf，崩解(jie)劑（如羧(suo)甲(jia)澱粉鈉 CMS-Na）的(de)膨(peng)脹(zhang)率(lv)保(bao)持在(zai) 200% 以上，確保(bao)崩解(jie)性能。對(dui)吸(xi)濕(shi)性藥物(wu)（如(ru)維(wei)生(sheng)素(su) C 片(pian)），水分(fen)可適當降低(di)至 1%~2%，避(bi)免(mian)儲(chu)存(cun)過程中吸(xi)濕(shi)導致的片(pian)劑硬(ying)化(hua)。

崩解(jie)劑是(shi)促進(jin)片(pian)劑崩解(jie)的核心(xin)輔(fu)料(liao)，其添(tian)加(jia)方(fang)式(shi)和(he)預處(chu)理工藝直(zhi)接(jie)影(ying)響(xiang)作(zuo)用效率(lv)，需(xu)結(jie)合(he)工藝特點進行(xing)針(zhen)對(dui)性優化(hua)。

崩解(jie)劑的內(nei)加(jia)（混(hun)入顆粒中）可促(cu)進(jin)顆粒內部(bu)崩解(jie)，外加(jia)（混(hun)合(he)於顆粒表面(mian)）可加(jia)速(su)片(pian)劑整(zheng)體(ti)分(fen)散，兩者結(jie)合(he)可實現(xian)協(xie)同(tong)增(zeng)效。以羧(suo)甲(jia)澱(dian)粉(fen)鈉（CMS-Na）為例，總(zong)用量(liang) 10% 時(shi)，采(cai)用內加(jia) 6%、外(wai)加(jia) 4% 的(de)比例（內(nei)外比 2:1），相(xiang)較(jiao)於全內加(jia)或(huo)全外加(jia)，崩解(jie)時(shi)間(jian)縮短(duan) 15%~20%，且片(pian)劑硬(ying)度(du)不(bu)受顯(xian)著影(ying)響(xiang)（保(bao)持在(zai) 4~5 kgf）。

微粉化(hua)處(chu)理可增(zeng)加(jia)崩解(jie)劑的比(bi)表面(mian)積，提升吸(xi)水(shui)速(su)度(du)。將(jiang)交(jiao)聯(lian)羧甲(jia)基(ji)纖維(wei)素(su)鈉（CCMC-Na）粉(fen)碎(sui)至粒徑 < 50 μm（原(yuan)粒徑 100~200 μm），其比(bi)表面(mian)積從(cong) 0.8 m²/g 增至 1.5 m²/g，吸(xi)水(shui)時(shi)間(jian)從 30 秒(miao)縮短(duan)至 15 秒，顯(xian)著加(jia)速(su)片(pian)劑崩解(jie)。

對(dui) PVPP 等崩解(jie)劑，預先(xian)與(yu)水(shui)制成(cheng)混(hun)懸(xuan)液(ye)（固液比(bi) 1:5），通過(guo)噴(pen)霧方(fang)式(shi)附著(zhe)於顆粒表面(mian)，可增(zeng)強(qiang)其與(yu)顆粒的接觸(chu)效(xiao)率(lv)，相(xiang)較(jiao)於直(zhi)接(jie)混(hun)合(he)，崩解(jie)時(shi)間(jian)縮短(duan) 25%，且分(fen)布(bu)更均(jun)勻。

混(hun)合(he)均勻性是(shi)保證(zheng)崩解(jie)劑充(chong)分發(fa)揮(hui)作(zuo)用的前提。延(yan)長(chang)崩解(jie)劑與(yu)顆粒的混(hun)合(he)時(shi)間(jian)（如從(cong) 5 分鐘(zhong)增至 10 分鐘），可使崩解(jie)劑在顆粒表面(mian)的分(fen)布(bu)均勻度(du)提升 30%，避(bi)免(mian)局(ju)部(bu)崩解(jie)劑不足(zu)導致的 “崩解(jie)死角"，使批(pi)內(nei)崩解(jie)時(shi)限差(cha)異(yi)從 ±3 分(fen)鐘降(jiang)至 ±1 分鐘。

包(bao)衣膜過厚會(hui)阻(zu)礙(ai)水(shui)分滲透，控制薄(bo)膜衣增重(zhong)≤3%，可(ke)在(zai)保證(zheng)包(bao)衣效果(guo)的同(tong)時(shi)，減(jian)少(shao)對(dui)崩解(jie)的影(ying)響(xiang)。采(cai)用多孔(kong)包(bao)衣技術(shu)（添加(jia) 5%~10% PEG 作(zuo)為致(zhi)孔(kong)劑），或(huo)僅(jin)對(dui)片(pian)劑側(ce)面(mian)包(bao)衣（保留(liu)上下(xia)表面(mian)），可使水(shui)分(fen)滲(shen)透速(su)度(du)提升 40%，崩解(jie)時(shi)間(jian)從 20 分(fen)鐘縮(suo)短至 12 分鐘，滿(man)足腸(chang)溶或(huo)緩釋包(bao)衣片(pian)的崩解(jie)要求。

制劑(ji)工藝參(can)數(shu)的優(you)化是(shi)改(gai)善片(pian)劑崩解(jie)性能的(de)系統工程，需(xu)結合(he)制粒、壓片(pian)、幹(gan)燥(zao)等多環節的協(xie)同(tong)調控：濕法制粒中通過(guo)降(jiang)低(di)黏合(he)劑用量(liang)與(yu)濃度(du)、縮(suo)短(duan)制粒時(shi)間(jian)改(gai)善顆粒疏松(song)性；幹(gan)法制粒中通過(guo)降(jiang)低(di)輥壓壓力(li)保(bao)留(liu)顆粒孔(kong)隙；壓片(pian)過程(cheng)中平衡壓力(li)與(yu)速(su)度(du)，控制片(pian)劑硬(ying)度(du)與(yu)孔(kong)隙率(lv)；幹(gan)燥(zao)工藝中(zhong)精(jing)準(zhun)調控溫度(du)與(yu)水(shui)分(fen)，保護(hu)崩解(jie)劑活(huo)性；同(tong)時(shi)優(you)化崩解(jie)劑添加(jia)方(fang)式(shi)與(yu)預處(chu)理工藝，提升作用效率(lv)。

未(wei)來，隨(sui)著(zhe) 3D 打印(yin)制劑(ji)、連(lian)續化(hua)生產等新技術(shu)的發(fa)展，可通過(guo)精(jing)準(zhun)設(she)計(ji)片(pian)劑微觀結構(gou)（如孔(kong)隙分(fen)布(bu)、崩解(jie)劑定位(wei)）進壹(yi)步提升崩解(jie)性能的(de)調控精度(du)。實際生(sheng)產中，應(ying)結合(he)藥物性質（如(ru)溶解(jie)性、穩定(ding)性）和(he)劑(ji)型(xing)要(yao)求，通過(guo)單(dan)因素(su)試驗(yan)或(huo)正交試驗(yan)篩(shai)選工藝參(can)數(shu)，實現(xian)片(pian)劑崩解(jie)性能與(yu)生(sheng)產(chan)效率(lv)的(de)平衡，為提升藥物(wu)生物(wu)利用度(du)奠(dian)定基(ji)礎。