2025版(ban)9001原(yuan)料藥物與制劑穩(wen)定(ding)性試驗指導原(yuan)則

        穩(wen)定(ding)性試驗的(de)目的(de)是(shi)考察原(yuan)料藥物或制劑在溫度(du)、濕度(du)、光線的(de)影響(xiang)下(xia)隨(sui)時間變化(hua)的(de)規(gui)律(lv)，為(wei)藥品(pin)的(de)生(sheng)產(chan)、包裝(zhuang)、貯(zhu)存、運(yun)輸(shu)條件提供(gong)科(ke)學(xue)依據，同時通(tong)過試(shi)驗建立藥品(pin)的(de)有效(xiao)期。
    穩(wen)定(ding)性試驗的(de)基(ji)本要求(qiu)是(shi)：
   （1）穩(wen)定(ding)性試驗包括影(ying)響(xiang)因(yin)素(su)試驗、加速(su)試驗與長期試(shi)驗。影響(xiang)因(yin)素(su)試驗用1批(pi)原(yuan)料藥物或1批(pi)制劑進行；如果(guo)試驗結(jie)果(guo)不明確，則(ze)應(ying)加(jia)試2個批次樣品(pin)。生(sheng)物(wu)制品(pin)應直(zhi)接使用(yong)3個批次。加速(su)試驗與長期試(shi)驗要求(qiu)用(yong)3批供(gong)試(shi)品(pin)進行。
   （2）原(yuan)料藥物供(gong)試(shi)品(pin)應是(shi)壹定規(gui)模(mo)生(sheng)產(chan)的(de)。供(gong)試(shi)品(pin)量相(xiang)當(dang)於制劑穩(wen)定(ding)性試驗所(suo)要求(qiu)的(de)批量，原(yuan)料藥物合成工(gong)藝(yi)路(lu)線、方(fang)法(fa)、步驟應(ying)與大(da)生(sheng)產(chan)壹致。藥物制劑供(gong)試(shi)品(pin)應是(shi)放(fang)大(da)試(shi)驗的(de)產品(pin)，其(qi)處方(fang)與工(gong)藝(yi)應與大(da)生(sheng)產(chan)壹致。每(mei)批(pi)放大試驗的(de)規(gui)模(mo)，至(zhi)少(shao)是(shi)中(zhong)試(shi)規(gui)模(mo)。大體積包裝(zhuang)的(de)制劑，如靜(jing)脈(mai)輸(shu)液等(deng)，每(mei)批(pi)放大規(gui)模(mo)的(de)數量通(tong)常應為(wei)各(ge)項(xiang)試(shi)驗所(suo)需總量的(de)10倍。特(te)殊品(pin)種、特(te)殊劑型所(suo)需數量，根(gen)據情(qing)況(kuang)另(ling)定(ding)。
   （3）加速(su)試驗與長期試(shi)驗所(suo)用(yong)供(gong)試(shi)品(pin)的(de)包裝(zhuang)應與擬(ni)上(shang)市產(chan)品(pin)壹致。
   （4）研究藥物穩(wen)定(ding)性，要采(cai)用專屬(shu)性強、準(zhun)確、精密(mi)、靈(ling)敏(min)的(de)藥物分析方(fang)法(fa)與有關物(wu)質(zhi)（含降(jiang)解產(chan)物及其(qi)他(ta)變化(hua)所(suo)生(sheng)成(cheng)的(de)產物(wu)）的(de)檢查方(fang)法(fa)，並(bing)對(dui)方(fang)法(fa)進行驗證，以保證藥物穩(wen)定(ding)性試驗結(jie)果(guo)的(de)可(ke)靠(kao)性。在穩(wen)定(ding)性試驗中，應(ying)重視(shi)降(jiang)解產(chan)物的(de)檢查。
   （5）若放(fang)大(da)試(shi)驗比(bi)規(gui)模(mo)生(sheng)產(chan)的(de)數量要小(xiao)，申(shen)報者(zhe)應承諾在獲得(de)批準後(hou)，從放(fang)大(da)試驗轉(zhuan)入(ru)規(gui)模(mo)生(sheng)產(chan)時(shi)，對(dui)最初通(tong)過生(sheng)產(chan)驗證的(de)3批規(gui)模(mo)生(sheng)產(chan)的(de)產品(pin)進行加(jia)速(su)試驗與長期穩(wen)定(ding)性試驗。
   （6）對(dui)包裝(zhuang)在有通(tong)透性容器內的(de)藥物制劑應當(dang)考慮藥物的(de)濕敏(min)感(gan)性或可(ke)能(neng)的(de)溶(rong)劑損失。
   （7）制劑質量的(de)“顯著(zhu)變化(hua)"通(tong)常定義為(wei)：①含量與初始值相(xiang)差(cha)5%；或采(cai)用(yong)生(sheng)物(wu)或免(mian)疫(yi)法(fa)測定時(shi)效(xiao)價(jia)不(bu)符(fu)合(he)規(gui)定。②降(jiang)解產(chan)物超(chao)過標準(zhun)限度(du)要求(qiu)。③外觀(guan)、物(wu)理常數、功(gong)能(neng)試驗（如顏(yan)色、相(xiang)分(fen)離(li)、再(zai)分散(san)性、粘結(jie)、硬度(du)、每(mei)撳(qin)劑量）等(deng)不符(fu)合(he)標準(zhun)要求(qiu)。④pH值不(bu)符(fu)合(he)規(gui)定。⑤12個制劑單位的(de)溶(rong)出(chu)度(du)不符(fu)合(he)標準(zhun)的(de)規(gui)定。
    本指(zhi)導原(yuan)則分(fen)兩(liang)部分，第(di)yi部分為(wei)原(yuan)料藥物，第二部(bu)分(fen)為(wei)藥物制劑。
    壹、原(yuan)料藥物原(yuan)料藥物要進(jin)行以(yi)下(xia)試(shi)驗：
   （壹）影響(xiang)因(yin)素(su)試驗此(ci)項(xiang)試(shi)驗是(shi)在比(bi)加(jia)速(su)試驗更劇(ju)烈(lie)的(de)條件下(xia)進(jin)行。其(qi)目(mu)的(de)是(shi)探(tan)討(tao)藥物的(de)固有穩(wen)定(ding)性、了解(jie)影響(xiang)其(qi)穩(wen)定(ding)性的(de)因素(su)及可(ke)能(neng)的(de)降(jiang)解途(tu)徑與降(jiang)解產(chan)物，為(wei)制劑生(sheng)產(chan)工(gong)藝(yi)、包裝(zhuang)、貯(zhu)存條件和(he)建(jian)立降(jiang)解產(chan)物分(fen)析方(fang)法(fa)提供(gong)科(ke)學(xue)依據。將(jiang)供(gong)試(shi)品(pin)置適宜的(de)開(kai)口(kou)容器中（如稱(cheng)量瓶(ping)或培養皿），分散(san)放(fang)置，厚度(du)不超過3mm（疏松(song)原(yuan)料藥可(ke)略厚）。當(dang)試(shi)驗結(jie)果(guo)發現(xian)降(jiang)解產(chan)物有明顯(xian)的(de)變化(hua)，應考慮其(qi)潛(qian)在的(de)危害(hai)性，必要時(shi)應對(dui)降(jiang)解產(chan)物進(jin)行定(ding)性或定(ding)量分(fen)析。（1）高(gao)溫試(shi)驗　供(gong)試(shi)品(pin)開(kai)口(kou)置適宜的(de)恒溫設(she)備(bei)中，設(she)置溫度(du)壹般高於加(jia)速(su)試驗溫度(du)10℃以上，考察時間(jian)點應基(ji)於原(yuan)料藥本身(shen)的(de)穩(wen)定(ding)性及影響(xiang)因(yin)素(su)試驗條件下(xia)穩(wen)定(ding)性的(de)變化(hua)趨(qu)勢(shi)設(she)置。通(tong)常可(ke)設(she)定(ding)為(wei)0天(tian)、5天(tian)、10天(tian)、30天(tian)等(deng)取(qu)樣，按(an)穩(wen)定(ding)性重點考察項(xiang)目(mu)進行檢測(ce)。若供(gong)試(shi)品(pin)質量有明顯(xian)變化(hua)，則適(shi)當(dang)降(jiang)低(di)溫度(du)試驗。
   （2）高濕試驗　供(gong)試(shi)品(pin)開(kai)口(kou)置恒溫恒(heng)濕箱或恒(heng)濕密(mi)閉(bi)容器中，在25℃分別(bie)於相(xiang)對(dui)濕度(du)90%±5%條件下(xia)放(fang)置10天(tian)，於第(di)5天(tian)和第(di)10天(tian)取(qu)樣，按(an)穩(wen)定(ding)性重點考察項(xiang)目(mu)要求(qiu)檢測(ce)，同時準(zhun)確稱(cheng)量試(shi)驗前(qian)後(hou)供(gong)試(shi)品(pin)的(de)重量，以(yi)考察供(gong)試(shi)品(pin)的(de)吸濕潮解性能(neng)。若吸濕增重5%以上(shang)，則在相(xiang)對(dui)濕度(du)75%±5%條件下(xia)，同法(fa)進行試(shi)驗；若吸濕增重5%以下(xia)，其(qi)他(ta)考察項(xiang)目(mu)符(fu)合(he)要求(qiu)，則(ze)不再(zai)進行此(ci)項(xiang)試(shi)驗。恒濕條件可(ke)在密(mi)閉(bi)容器，如幹(gan)燥(zao)器下部(bu)放置飽和(he)鹽(yan)溶(rong)液，根(gen)據不同相(xiang)對(dui)濕度(du)的(de)要求(qiu)，可(ke)以(yi)選(xuan)擇NaCl飽(bao)和溶(rong)液（相(xiang)對(dui)濕度(du)75%±1%，15.5～60℃），KNO3飽和溶(rong)液（相(xiang)對(dui)濕度(du)92.5%，25℃）。
（3）強光照射試(shi)驗　供(gong)試(shi)品(pin)開(kai)口(kou)放在光照(zhao)箱或其(qi)他(ta)適宜的(de)光照(zhao)裝(zhuang)置內，可(ke)選(xuan)擇輸(shu)出(chu)相(xiang)似(si)於D65/ID65發(fa)射標準(zhun)的(de)光源(yuan)，或同時暴(bao)露於冷(leng)白熒(ying)光燈(deng)和(he)近(jin)紫外燈(deng)下(xia)，在照度(du)為(wei)4500lx±500lx的(de)條件下(xia)，且(qie)光源總(zong)照度(du)應不低(di)於1.2×106lx·hr、近(jin)紫外燈(deng)能(neng)量不(bu)低(di)於200W·hr/m2，於適(shi)宜時間取(qu)樣，按(an)穩(wen)定(ding)性重點考察項(xiang)目(mu)進行檢測(ce)，特別要註(zhu)意(yi)供(gong)試(shi)品(pin)的(de)外觀(guan)變化(hua)。關於光(guang)照裝(zhuang)置，建議(yi)采用定型(xing)設(she)備(bei)“可(ke)調(tiao)光照箱"，也(ye)可(ke)用(yong)光(guang)櫥，在箱中安(an)裝(zhuang)相(xiang)應(ying)光(guang)源(yuan)使達到(dao)規(gui)定照度(du)。箱中供(gong)試(shi)品(pin)臺高(gao)度(du)可(ke)以(yi)調(tiao)節(jie)，箱上方(fang)安(an)裝(zhuang)抽風(feng)機以排(pai)除(chu)可(ke)能(neng)產生(sheng)的(de)熱量，箱上配(pei)有照度(du)計，可(ke)隨(sui)時(shi)監測箱內照(zhao)度(du)，光照箱應不(bu)受(shou)自(zi)然(ran)光(guang)的(de)幹(gan)擾，並(bing)保持照度(du)恒定，同時防(fang)止(zhi)塵(chen)埃(ai)進入光(guang)照箱內。此(ci)外，根(gen)據藥物的(de)性質必要時(shi)可(ke)設(she)計(ji)試驗，原(yuan)料藥在溶(rong)液或混(hun)懸(xuan)液狀(zhuang)態時(shi)，或在較寬(kuan)pH值範(fan)圍探(tan)討(tao)pH值與氧及其(qi)他(ta)條件應(ying)考察對(dui)藥物穩(wen)定(ding)性的(de)影響(xiang)，並(bing)研究分解產(chan)物(wu)的(de)分析方(fang)法(fa)。創新藥物應對(dui)分解(jie)產物的(de)性質進(jin)行必要的(de)分析。冷(leng)凍保存的(de)原(yuan)料藥物，應驗證其(qi)在多次反復凍融(rong)條件下(xia)產(chan)品(pin)質量的(de)變化(hua)情(qing)況(kuang)。在加速(su)或長期放(fang)置條件下(xia)已(yi)證明某些(xie)降(jiang)解產(chan)物並(bing)不(bu)形成(cheng)，則可(ke)不(bu)必再(zai)做降(jiang)解產(chan)物檢查。
（二）加(jia)速(su)試驗
 此(ci)項(xiang)試(shi)驗是(shi)在加速(su)條件下(xia)進(jin)行。其(qi)目(mu)的(de)是(shi)通(tong)過加(jia)速(su)藥物的(de)化(hua)學(xue)或物(wu)理(li)變化(hua)，探(tan)討(tao)藥物的(de)穩(wen)定(ding)性，為(wei)制劑設計(ji)、包裝(zhuang)、運(yun)輸(shu)、貯(zhu)存提供(gong)必要的(de)資料(liao)。供(gong)試(shi)品(pin)在溫度(du)40℃±2℃、相(xiang)對(dui)濕度(du)75%±5%的(de)條件下(xia)放(fang)置6個月。所(suo)用(yong)設(she)備(bei)應能(neng)控(kong)制溫度(du)±2℃、相(xiang)對(dui)濕度(du)±5%，並(bing)能(neng)對(dui)真實溫度(du)與濕度(du)進行監(jian)測(ce)。在至(zhi)少(shao)包括初始和末(mo)次等(deng)的(de)3個時間點（如0個月、3個月、6個月）取(qu)樣，按(an)穩(wen)定(ding)性重點考察項(xiang)目(mu)檢測(ce)。如在25℃±2℃、相(xiang)對(dui)濕度(du)60%±5%條件下(xia)進(jin)行長期試(shi)驗，當(dang)加(jia)速(su)試驗6個月中任(ren)何(he)時間點的(de)質量發(fa)生(sheng)了(le)顯(xian)著(zhu)變化(hua)，則應(ying)進行中(zhong)間(jian)條件試(shi)驗。中間(jian)條件為(wei)30℃±2℃、相(xiang)對(dui)濕度(du)65%±5%，建議(yi)的(de)考察時間(jian)為(wei)12個月，應包括所(suo)有的(de)穩(wen)定(ding)性重點考察項(xiang)目(mu)，檢測(ce)至(zhi)少(shao)包括初始和末(mo)次等(deng)的(de)4個時間點（如0個月、6個月、9個月、12個月）。對(dui)溫度(du)敏(min)感(gan)，預計只能(neng)在冰箱中（5℃±3℃）保存的(de)藥物，此(ci)種藥物的(de)加速(su)試驗，可(ke)在溫度(du)25℃±2℃、相(xiang)對(dui)濕度(du)60%±5%的(de)條件下(xia)進(jin)行，時(shi)間(jian)為(wei)6個月。對(dui)擬冷(leng)凍貯(zhu)藏的(de)藥物，應對(dui)壹批樣品(pin)在5℃±3℃或25℃±2℃條件下(xia)放(fang)置適當(dang)的(de)時間(jian)進行試(shi)驗，以了(le)解短(duan)期偏(pian)離(li)標簽(qian)貯(zhu)藏條件（如運(yun)輸(shu)或搬(ban)運(yun)時）對(dui)藥物的(de)影響(xiang)。
（三(san)）長期試(shi)驗
 長期試(shi)驗是(shi)在接近藥物的(de)實際(ji)貯(zhu)存條件下(xia)進(jin)行，其(qi)目(mu)的(de)是(shi)為(wei)制定(ding)藥物的(de)有效(xiao)期提供(gong)依據。供(gong)試(shi)品(pin)在溫度(du)25℃±2℃、相(xiang)對(dui)濕度(du)60%±5%的(de)條件下(xia)放(fang)置12個月，或在溫度(du)30℃±2℃、相(xiang)對(dui)濕度(du)65%±5%的(de)條件下(xia)放(fang)置12個月，這是(shi)從(cong)我(wo)國(guo)南(nan)方(fang)與北(bei)方(fang)氣候的(de)差異考慮的(de)，至(zhi)於上(shang)述兩(liang)種條件選(xuan)擇哪(na)壹種由研究者(zhe)確定。每(mei)3個月取(qu)樣壹次，分別於0個月、3個月、6個月、9個月、12個月取(qu)樣，按(an)穩(wen)定(ding)性重點考察項(xiang)目(mu)進行檢測(ce)。12個月以後(hou)，仍(reng)需繼續(xu)考察的(de)，根據產品(pin)特性，分別(bie)於18個月、24個月、36個月等(deng)，取(qu)樣進(jin)行檢測(ce)。將(jiang)結(jie)果(guo)與0個月比(bi)較，以(yi)確(que)定藥物的(de)有效(xiao)期。由(you)於實驗數據的(de)分散(san)性，壹般應按(an)95%可(ke)信(xin)限進行統(tong)計(ji)分(fen)析，得(de)出(chu)合(he)理的(de)有效(xiao)期。如3批(pi)統計分析結(jie)果(guo)差別較小(xiao)，則(ze)取(qu)其(qi)平(ping)均值為(wei)有效(xiao)期；若(ruo)差(cha)別較大(da)，則(ze)取(qu)其(qi)最短的(de)為(wei)有效(xiao)期。如果(guo)數據表(biao)明測定(ding)結(jie)果(guo)變化(hua)很小(xiao)，說明(ming)藥物是(shi)很(hen)穩(wen)定(ding)的(de)，則不(bu)做統(tong)計(ji)分析。對(dui)擬冷(leng)藏貯(zhu)存的(de)藥物，長期試(shi)驗可(ke)在溫度(du)5℃±3℃的(de)條件下(xia)放(fang)置12個月，按(an)上(shang)述時(shi)間(jian)要求(qiu)進(jin)行檢測(ce)，12個月以後(hou)，仍(reng)需按(an)規(gui)定繼續(xu)考察，制訂(ding)在低(di)溫貯(zhu)存條件下(xia)的(de)有效(xiao)期。對(dui)擬冷(leng)凍貯(zhu)藏的(de)藥物，長期試(shi)驗可(ke)在溫度(du)-20℃±5℃的(de)條件下(xia)至(zhi)少(shao)放置12個月進行考察。長期試(shi)驗采用(yong)的(de)溫度(du)25℃±2℃、相(xiang)對(dui)濕度(du)60%±5%，或溫度(du)30℃±2℃、相(xiang)對(dui)濕度(du)65%±5%，是(shi)根(gen)據國(guo)際(ji)氣候帶(dai)制定(ding)的(de)。國(guo)際(ji)氣候帶(dai)見(jian)表(biao)1。

                                                   表(biao)1　國(guo)際(ji)氣候帶(dai)

①記(ji)錄(lu)溫度(du)。②MKT為(wei)平均動力學(xue)溫度(du)。③RH為(wei)相(xiang)對(dui)濕度(du)。溫帶(dai)主要有英國(guo)、北(bei)歐、加拿(na)大(da)、俄(e)羅斯(si)；亞(ya)熱帶(dai)有美國(guo)、日本(ben)、西歐（葡萄(tao)牙(ya)—希(xi)臘(la)）；幹(gan)熱(re)帶(dai)有伊(yi)朗(lang)、伊(yi)拉克(ke)、蘇(su)丹(dan)；濕熱帶(dai)有巴西(xi)、加(jia)納、印度(du)尼西亞(ya)、尼加(jia)拉瓜、菲(fei)律(lv)賓(bin)。中(zhong)國(guo)總體來(lai)說屬(shu)亞(ya)熱帶(dai)，部分(fen)地區(qu)屬濕熱帶(dai)，故長期試(shi)驗采用(yong)溫度(du)25℃±2℃、相(xiang)對(dui)濕度(du)60%±5%，或溫度(du)30℃±2℃、相(xiang)對(dui)濕度(du)65%±5%，與國(guo)際(ji)協(xie)調(tiao)委員會(hui)（ICH）采(cai)用條件基(ji)本是(shi)壹致的(de)。原(yuan)料藥物進行加(jia)速(su)試驗與長期試(shi)驗所(suo)用(yong)包裝(zhuang)可(ke)采(cai)用(yong)模(mo)擬小(xiao)桶(tong)，但(dan)所(suo)用(yong)材(cai)料(liao)與封(feng)裝(zhuang)條件應(ying)與大(da)桶(tong)壹致。

二、藥物制劑藥物制劑穩(wen)定(ding)性研究，首先應(ying)查閱原(yuan)料藥物穩(wen)定(ding)性有關資(zi)料(liao)，特別了(le)解溫度(du)、濕度(du)、光線對(dui)原(yuan)料藥物穩(wen)定(ding)性的(de)影響(xiang)，並(bing)在處方(fang)篩(shai)選(xuan)與工(gong)藝(yi)設計(ji)過程(cheng)中，根(gen)據主藥與輔(fu)料性質，參(can)考原(yuan)料藥物的(de)試驗方(fang)法(fa)，進行影(ying)響(xiang)因(yin)素(su)試驗、加速(su)試驗與長期試(shi)驗。
（壹）影響(xiang)因(yin)素(su)試驗藥物制劑進行此(ci)項(xiang)試(shi)驗的(de)目的(de)是(shi)考察制劑處方(fang)的(de)合理(li)性與生(sheng)產(chan)工(gong)藝(yi)及包裝(zhuang)條件。供(gong)試(shi)品(pin)用1批(pi)進行，將(jiang)供(gong)試(shi)品(pin)如片(pian)劑、膠囊(nang)劑、註(zhu)射(she)劑（註(zhu)射(she)用(yong)無菌粉(fen)末(mo)如為(wei)西林(lin)瓶(ping)裝(zhuang)，不能(neng)打開(kai)瓶(ping)蓋，以(yi)保持嚴(yan)封(feng)的(de)完(wan)整性），除(chu)去外包裝(zhuang)，並(bing)根(gen)據試驗目的(de)和產(chan)品(pin)特性考慮是(shi)否(fou)除(chu)去內包裝(zhuang)，置適宜的(de)開(kai)口(kou)容器中，進(jin)行高(gao)溫試(shi)驗、高濕試驗與強(qiang)光(guang)照射試驗，試驗條件、方(fang)法(fa)、取(qu)樣時(shi)間與原(yuan)料藥相(xiang)同，重點考察項(xiang)目(mu)見(jian)附(fu)表(biao)。對(dui)於需冷凍保存的(de)中間(jian)產物(wu)或藥物制劑，應驗證其(qi)在多次反復凍融(rong)條件下(xia)產(chan)品(pin)質量的(de)變化(hua)情(qing)況(kuang)。
（二）加(jia)速(su)試驗此(ci)項(xiang)試(shi)驗是(shi)在加速(su)條件下(xia)進(jin)行，其(qi)目(mu)的(de)是(shi)通(tong)過加(jia)速(su)藥物制劑的(de)化(hua)學(xue)或物(wu)理(li)變化(hua)，探(tan)討(tao)藥物制劑的(de)穩(wen)定(ding)性，為(wei)處方(fang)設(she)計、工藝(yi)改進(jin)、質(zhi)量研究、包裝(zhuang)改進(jin)、運(yun)輸(shu)、貯(zhu)存提供(gong)必要的(de)資料(liao)。供(gong)試(shi)品(pin)在溫度(du)40℃±2℃、相(xiang)對(dui)濕度(du)75%±5%的(de)條件下(xia)放(fang)置6個月。所(suo)用(yong)設(she)備(bei)應能(neng)控(kong)制溫度(du)±2℃、相(xiang)對(dui)濕度(du)±5%，並(bing)能(neng)對(dui)真實溫度(du)與濕度(du)進行監(jian)測(ce)。在至(zhi)少(shao)包括初始和末(mo)次等(deng)的(de)3個時間點（如0個月、3個月、6個月）取(qu)樣，按(an)穩(wen)定(ding)性考察項(xiang)目(mu)檢測(ce)。如在25℃±2℃、相(xiang)對(dui)濕度(du)60%±5%的(de)條件下(xia)進(jin)行長期試(shi)驗，當(dang)加(jia)速(su)試驗6個月中任(ren)何(he)時間點的(de)質量發(fa)生(sheng)了(le)顯(xian)著(zhu)變化(hua)，則應(ying)進行中(zhong)間(jian)條件試(shi)驗。中間(jian)條件為(wei)30℃±2℃、相(xiang)對(dui)濕度(du)65%±5%，建議(yi)的(de)考察時間(jian)為(wei)12個月，應包括所(suo)有的(de)穩(wen)定(ding)性重點考察項(xiang)目(mu)，檢測(ce)至(zhi)少(shao)包括初始和末(mo)次等(deng)的(de)4個時間點（如0個月、6個月、9個月、12個月）。溶(rong)液劑、混(hun)懸(xuan)劑、乳劑、註(zhu)射(she)液等(deng)含有水(shui)性介質(zhi)的(de)制劑可(ke)不(bu)要求(qiu)相(xiang)對(dui)濕度(du)。試驗所(suo)用(yong)設(she)備(bei)與原(yuan)料藥物相(xiang)同。對(dui)溫度(du)敏(min)感(gan)，預計只能(neng)在冰箱（5℃±3℃）內保存使(shi)用(yong)的(de)藥物制劑，此(ci)類(lei)藥物制劑的(de)加速(su)試驗，可(ke)在溫度(du)25℃±2℃、相(xiang)對(dui)濕度(du)60%±5%的(de)條件下(xia)進(jin)行，時(shi)間(jian)為(wei)6個月。對(dui)擬冷(leng)凍貯(zhu)藏的(de)制劑，應對(dui)壹批樣品(pin)在5℃±3℃或25℃±2℃條件下(xia)放(fang)置適當(dang)的(de)時間(jian)進行試(shi)驗，以了(le)解短(duan)期偏(pian)離(li)標簽(qian)貯(zhu)藏條件（如運(yun)輸(shu)或搬(ban)運(yun)時）對(dui)制劑的(de)影響(xiang)。乳劑、混(hun)懸(xuan)劑、軟(ruan)膏(gao)劑、乳膏劑、糊劑、凝膠(jiao)劑、眼膏(gao)劑、栓劑、氣霧劑、泡(pao)騰(teng)片(pian)及泡(pao)騰(teng)顆粒宜直接采用(yong)溫度(du)30℃±2℃、相(xiang)對(dui)濕度(du)65%±5%的(de)條件進(jin)行試(shi)驗，其(qi)他(ta)要求(qiu)與上(shang)述(shu)相(xiang)同。對(dui)於包裝(zhuang)在半(ban)透(tou)性容器中的(de)藥物制劑，例(li)如低(di)密(mi)度(du)聚(ju)乙(yi)烯(xi)制備(bei)的(de)輸(shu)液袋、塑(su)料(liao)安(an)瓿(bu)、眼用(yong)制劑容器等(deng)，則應(ying)在溫度(du)40℃±2℃、相(xiang)對(dui)濕度(du)不超過25%RH條件下(xia)進(jin)行試(shi)驗。
（三）長期試(shi)驗長期試(shi)驗是(shi)在接近藥品(pin)的(de)實際(ji)貯(zhu)存條件下(xia)進(jin)行，其(qi)目(mu)的(de)是(shi)為(wei)制訂(ding)藥品(pin)的(de)有效(xiao)期提供(gong)依據。供(gong)試(shi)品(pin)在溫度(du)25℃±2℃、相(xiang)對(dui)濕度(du)60%±5%的(de)條件下(xia)放(fang)置12個月，或在溫度(du)30℃±2℃、相(xiang)對(dui)濕度(du)65%±5%的(de)條件下(xia)放(fang)置12個月。至(zhi)於上(shang)述兩(liang)種條件選(xuan)擇哪(na)壹種由研究者(zhe)確定。每(mei)3個月取(qu)樣壹次，即分別(bie)於0個月、3個月、6個月、9個月、12個月取(qu)樣，按(an)穩(wen)定(ding)性重點考察項(xiang)目(mu)進行檢測(ce)。12個月以後(hou)，仍(reng)需繼續(xu)考察的(de)，分別(bie)於18個月、24個月、36個月取(qu)樣進(jin)行檢測(ce)。將(jiang)結(jie)果(guo)與0個月比(bi)較以(yi)確(que)定藥品(pin)的(de)有效(xiao)期。由(you)於實測數(shu)據的(de)分散(san)性，壹般應按(an)95%可(ke)信(xin)限進行統(tong)計(ji)分(fen)析，得(de)出(chu)合(he)理的(de)有效(xiao)期。如3批(pi)統計分析結(jie)果(guo)差別較小(xiao)，則(ze)取(qu)其(qi)平(ping)均值為(wei)有效(xiao)期；若(ruo)差(cha)別較大(da)，則(ze)取(qu)其(qi)最短的(de)為(wei)有效(xiao)期。數(shu)據表(biao)明很穩(wen)定(ding)的(de)藥品(pin)，不做統(tong)計(ji)分析。對(dui)擬冷(leng)藏貯(zhu)存的(de)藥品(pin)，長期試(shi)驗可(ke)在溫度(du)5℃±3℃的(de)條件下(xia)放(fang)置12個月，按(an)上(shang)述時(shi)間(jian)要求(qiu)進(jin)行檢測(ce)，12個月以後(hou)，仍(reng)需按(an)規(gui)定繼續(xu)考察，制訂(ding)在低(di)溫貯(zhu)存條件下(xia)的(de)有效(xiao)期。對(dui)擬冷(leng)凍貯(zhu)藏的(de)制劑，長期試(shi)驗可(ke)在溫度(du)-20℃±5℃的(de)條件下(xia)至(zhi)少(shao)放置12個月，貨(huo)架(jia)期應(ying)根(gen)據長期試(shi)驗放置條件下(xia)實際(ji)時間(jian)的(de)數據而定。對(dui)於包裝(zhuang)在半(ban)透(tou)性容器中的(de)藥物制劑，則應(ying)在溫度(du)25℃±2℃、相(xiang)對(dui)濕度(du)40%±5%，或30℃±2℃、相(xiang)對(dui)濕度(du)35%±5%的(de)條件進(jin)行試(shi)驗，至(zhi)於上(shang)述兩(liang)種條件選(xuan)擇哪(na)壹種由研究者(zhe)確定。對(dui)於所(suo)有制劑，應充(chong)分考慮運(yun)輸(shu)路(lu)線、交通(tong)工具、距離(li)、時間(jian)、條件（溫度(du)、濕度(du)、振動情(qing)況(kuang)等(deng)）、產品(pin)包裝(zhuang)（外包裝(zhuang)、內包裝(zhuang)等(deng)）、產品(pin)放置和溫度(du)監控(kong)情(qing)況(kuang)（監(jian)控(kong)器的(de)數量、位置等(deng)）等(deng)對(dui)產品(pin)質量的(de)影響(xiang)。此(ci)外，有些(xie)藥物制劑還應考察臨用(yong)時配(pei)制和(he)使用過程(cheng)中的(de)穩(wen)定(ding)性。例(li)如，應(ying)對(dui)配制或稀(xi)釋(shi)後(hou)使用(yong)、在特殊(shu)環境(jing)（如高(gao)原(yuan)低(di)壓(ya)、海洋(yang)高(gao)鹽霧等(deng)環境(jing)）使(shi)用(yong)的(de)制劑開(kai)展(zhan)相(xiang)應(ying)的(de)穩(wen)定(ding)性研究，同時還應對(dui)藥物的(de)配伍(wu)穩(wen)定(ding)性進行研究，為(wei)說明(ming)書(shu)/標簽(qian)上(shang)的(de)配制、貯(zhu)藏條件和(he)配(pei)制或稀(xi)釋(shi)後(hou)的(de)使用(yong)期限提供(gong)依據。穩(wen)定(ding)性重點考察項(xiang)目(mu)原(yuan)料藥物及主要劑型的(de)重點考察項(xiang)目(mu)見(jian)附(fu)表(biao)，表(biao)中未(wei)列入的(de)考察項(xiang)目(mu)及劑型，可(ke)根(gen)據劑型及品(pin)種的(de)特點制訂(ding)。對(dui)於緩(huan)控(kong)釋制劑、腸(chang)溶(rong)制劑等(deng)應考察釋放(fang)度(du)等(deng)，微粒(li)制劑應考察粒徑(jing)、或包封(feng)率(lv)、或泄漏率(lv)等(deng)。
附(fu)表(biao)　原(yuan)料藥物及制劑穩(wen)定(ding)性重點考察項(xiang)目(mu)參考表(biao)

續(xu)表(biao)

註(zhu)：有關物(wu)質(zhi)（含降(jiang)解產(chan)物及其(qi)他(ta)變化(hua)所(suo)生(sheng)成(cheng)的(de)產物(wu)）應說明(ming)其(qi)生(sheng)成(cheng)產(chan)物的(de)數目(mu)及量的(de)變化(hua)，如有可(ke)能(neng)應說明(ming)有關物(wu)質(zhi)中何者(zhe)為(wei)原(yuan)料中(zhong)的(de)中間(jian)體，何者(zhe)為(wei)降(jiang)解產(chan)物，穩(wen)定(ding)性試驗重點考察降(jiang)解產(chan)物。